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一項(xiàng)新研究揭示了調(diào)節(jié)RNA剪接的小分子藥物的多樣性，并為合理藥物設(shè)計(jì)提出了新的規(guī)則。這項(xiàng)研究利用SMN2剪接修飾劑SMN-C5作為原型，深入探討小分子剪接修飾劑的作用機(jī)制，并提出了5′-剪接位點(diǎn)膨脹修復(fù)的概念。

RNA剪接是基因表達(dá)過程中至關(guān)重要的一環(huán)，任何異常的剪接活動(dòng)都可能導(dǎo)致疾病。因此，能夠調(diào)節(jié)RNA剪接的小分子藥物正成為藥物研發(fā)的一個(gè)新興方向。此前，SMN2剪接修飾劑SMN-C5已被研究用于了解小分子如何修飾RNA剪接。

圖源：Nucleic Acids Research（2024），https://doi.org/10.1093/nar/gkae201

該研究團(tuán)隊(duì)通過體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)和核磁共振(NMR)波譜分析，確定了四種其他小分子剪接修飾劑（risdiplam、branaplam、SMN-CX和SMN-CY）的結(jié)合模式，這些修飾劑能夠調(diào)節(jié)SMN2或HTT基因的剪接。研究特別關(guān)注了含有G-2A-1G+1U+2基序的5′-剪接位點(diǎn)中的未配對腺嘌呤的RNA表位。

盡管這些小分子修飾劑的骨架結(jié)構(gòu)存在顯著差異，risdiplam、SMN-CX、SMN-CY和branaplam與RNA表位的結(jié)合方式與SMN-C5相似。這表明，5′-剪接位點(diǎn)膨脹修復(fù)機(jī)制具有普遍性。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對針對A-1膨脹的5′-剪接位點(diǎn)的小分子剪接修飾劑的化學(xué)多樣性的理解，還識別出了調(diào)節(jié)5′-剪接位點(diǎn)選擇所需的共同藥效團(tuán)。

這項(xiàng)研究展示了不同小分子如何通過相似的方式與RNA表位結(jié)合，從而修復(fù)5′-剪接位點(diǎn)的膨脹。這一發(fā)現(xiàn)為藥物設(shè)計(jì)提供了新的規(guī)則，特別是針對那些因異常剪接導(dǎo)致的疾病，如脊髓性肌萎縮癥。未來，科學(xué)家可以基于這些共同藥效團(tuán)設(shè)計(jì)出更為高效的小分子藥物，用于精確調(diào)控RNA剪接。這將為治療因剪接異常引發(fā)的各種疾病提供新的治療方案。

通過這項(xiàng)研究，科學(xué)家不僅揭示了修飾A-1膨脹的5′-剪接位點(diǎn)的多樣性，還為合理藥物設(shè)計(jì)提供了清晰的指引。隨著研究的深入，我們有望看到更多基于這一機(jī)制的新藥問世，造福更多患者。

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