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最新研究表明，通過持續(xù)進(jìn)化的重組酶和首創(chuàng)編輯技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)大基因在哺乳動物細(xì)胞中的高效定點(diǎn)整合，這一方法顯著提高了基因整合的可編程性、效率和特異性。

傳統(tǒng)的哺乳動物基因組靶向整合方法通常面臨可編程性低、效率低或特異性低等問題。此次研究通過改進(jìn)的技術(shù)，成功克服了這些挑戰(zhàn)。

研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的方法：利用噬菌體輔助連續(xù)進(jìn)化技術(shù)增強(qiáng)首創(chuàng)編輯輔助定點(diǎn)整合（PASSIGE）。這一方法將首創(chuàng)編輯的可編程性與重組酶精確整合大于10千堿基的大DNA片段的能力相結(jié)合，取得了顯著成果。

圖源：Nature Biomedical Engineering（2024）DOI: 10.1038/s41551024012271

研究成果

1. 進(jìn)化和工程化的Bxb1重組酶變體：

    研究人員開發(fā)了進(jìn)化的Bxb1（evoBxb1）和工程化的Bxb1（eeBxb1）重組酶變體。

    在人類細(xì)胞系中，這些變體在預(yù)設(shè)的重組酶著陸位點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)了高達(dá)60%的供體整合效率，是野生型Bxb1的3.2倍。

2. 單次轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)的效率：

    在安全位點(diǎn)和具有治療意義的位點(diǎn)上，使用eeBxb1的PASSIGE方法實(shí)現(xiàn)了23%的平均目標(biāo)基因整合效率，是野生型Bxb1的4.2倍。

    在多個(gè)人類原代成纖維細(xì)胞位點(diǎn)上，整合效率超過了30%。

3. 性能比較：

    與PASTE方法（即通過特異性靶向元件的可編程添加，利用首創(chuàng)編輯器融合重組酶）相比，使用evoBxb1或eeBxb1的PASSIGE方法平均分別提高了9.1倍和16倍。

此次研究展示了一種異常高效的哺乳動物細(xì)胞基因靶向整合方法，PASSIGE通過持續(xù)進(jìn)化的重組酶，為大基因片段的精確整合提供了前所未有的效率和特異性。這一技術(shù)的突破，為基因治療、功能基因組學(xué)和其他生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用鋪平了道路。

研究團(tuán)隊(duì)建議，未來的研究可以進(jìn)一步優(yōu)化重組酶變體和編輯策略，以提高不同細(xì)胞類型和目標(biāo)位點(diǎn)的整合效率和特異性。這一方法的成功應(yīng)用，將為基因編輯領(lǐng)域帶來更多可能性，并推動生物醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。

通過此次研究，科學(xué)家們展示了持續(xù)進(jìn)化的重組酶和首創(chuàng)編輯技術(shù)在哺乳動物細(xì)胞基因整合中的巨大潛力。這一突破不僅為當(dāng)前的基因編輯技術(shù)提供了新的基準(zhǔn)，還為未來的研究和應(yīng)用指明了方向，預(yù)示著更高效和精準(zhǔn)的基因編輯時(shí)代的到來。

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