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髓系惡性腫瘤（如急性髓系白血病，AML）中，TET2基因的突變已被證實是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。TET2編碼的酶主要負責(zé)5-甲基胞嘧啶（5-mC）的氧化，但在TET2缺失的造血干細胞和前體細胞中觀察到的染色質(zhì)開放狀態(tài)，似乎與其在DNA修飾方面的既定功能并不一致。先前研究顯示TET2缺失會引起染色質(zhì)開放，激活異常的造血干細胞自我更新的相關(guān)基因。然而，TET2在RNA修飾和染色質(zhì)調(diào)控方面的作用尚未充分研究。

本研究的核心目標(biāo)是探索TET2在RNA m5C氧化中的具體作用，以及這一過程對染色質(zhì)狀態(tài)和髓系惡性腫瘤進展的影響。研究人員還致力于揭示是否存在其他關(guān)鍵分子在這一過程中與TET2共同調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)，并研究這些發(fā)現(xiàn)是否可為TET2突變相關(guān)的惡性腫瘤治療提供新的靶標(biāo)。

研究團隊采用了多種實驗方法與模型，以解析TET2及其下游效應(yīng)的具體分子機制，包括：

RNA m5C修飾檢測：運用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）定量檢測TET2在RNA中氧化m5C的活性。

染色質(zhì)和RNA結(jié)合蛋白分析：采用免疫共沉淀和染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）等方法，研究m5C結(jié)合蛋白（尤其是MBD6）在染色質(zhì)調(diào)控中的作用。

細胞和小鼠模型實驗：利用CRISPR-Cas9敲除和過表達TET2，結(jié)合MBD6敲除來觀察其對白血病細胞增殖、染色質(zhì)狀態(tài)和造血功能的影響。

圖源：Nature（2024，DOI： 10.1038/s41586-024-07969-x）

MBD6識別m5C修飾RNA：在染色質(zhì)上，RNA中的m5C修飾可以被甲基CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白MBD6識別，并引導(dǎo)去泛素化H2AK119ub，進而促進染色質(zhì)開放。

TET2對m5C的氧化作用：TET2通過氧化m5C對MBD6的去泛素化過程產(chǎn)生拮抗效應(yīng)，從而調(diào)控染色質(zhì)的開放度。

TET2缺失導(dǎo)致染色質(zhì)異常開放：在缺乏TET2的情況下，H2AK119ub水平顯著降低，染色質(zhì)更為開放，導(dǎo)致造血干細胞中的基因異常激活。

TET2突變白血病細胞對MBD6依賴性：在TET2突變的白血病細胞中，敲除MBD6可以顯著阻止癌細胞的增殖，部分恢復(fù)由TET2缺失引起的造血缺陷。

本研究闡明了TET2通過RNA m5C氧化調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)的新機制，揭示了MBD6作為關(guān)鍵調(diào)控因子的作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了我們對TET2突變在髓系惡性腫瘤中致病機制的理解，還表明MBD6可作為針對TET2突變惡性腫瘤的潛在治療靶點。

臨床意義：MBD6在TET2缺失白血病細胞中的依賴性表明，靶向MBD6的藥物開發(fā)可能有效抑制TET2突變白血病的進展，為TET2突變相關(guān)的髓系惡性腫瘤提供了一種新的治療策略。

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