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RNA編輯工具的精確性對于RNA治療的發(fā)展至關(guān)重要。CRISPR-Cas13b是一種可編程的RNA核酸酶，因其30個核苷酸的間隔序列被預(yù)測具有卓越的特異性。然而，其設(shè)計(jì)原理及其在靶向、脫靶和附帶活動方面的特性仍然缺乏詳細(xì)的表征。

主要發(fā)現(xiàn)

1.單堿基平鋪篩查與計(jì)算分析：通過單堿基平鋪篩查和計(jì)算分析，研究團(tuán)隊(duì)確定了在人類細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)高效且高度選擇性RNA識別和切割的關(guān)鍵設(shè)計(jì)原則。

2.增強(qiáng)催化活性：研究顯示，含有鳥苷堿基的間隔序列在特定位置的重新設(shè)計(jì)可以大幅提升低效CRISPR RNA（crRNA）的催化活性。

3.設(shè)計(jì)原則與預(yù)測工具：這些驗(yàn)證過的設(shè)計(jì)原則已整合到一個在線工具中（https://cas13target.azurewebsites.net/），能夠以約90%的準(zhǔn)確率預(yù)測高效的crRNA。

4.脫靶效應(yīng)的低容忍度：綜合的間隔–靶向突變分析顯示，PspCas13b僅能容忍最多四個錯配，并且需要約26個核苷酸與靶標(biāo)配對才能激活其核酸酶結(jié)構(gòu)域。這表明PspCas13b比其他RNA或DNA干擾工具具有更高的特異性。

5.蛋白質(zhì)組學(xué)驗(yàn)證：蛋白質(zhì)組學(xué)分析驗(yàn)證了這一預(yù)測，顯示PspCas13b與其他Cas13同源物不同，表現(xiàn)出強(qiáng)大的靶向活性且無附帶效應(yīng)。

圖源：nature structural & molecular biology（2024），DOI: 10.1038/s41594-024-01336-0

該研究為設(shè)計(jì)高效且無脫靶的RNA沉默工具提供了明確的設(shè)計(jì)原則和實(shí)用工具，可能在RNA治療領(lǐng)域帶來重要的應(yīng)用前景。通過提高RNA編輯工具的特異性和效率，這些發(fā)現(xiàn)有望推動RNA療法在各種疾病治療中的應(yīng)用。

未來的研究將進(jìn)一步優(yōu)化PspCas13b的設(shè)計(jì)，并探索其在更多生物系統(tǒng)和疾病模型中的應(yīng)用潛力。這將有助于開發(fā)更安全和有效的RNA治療方法，推動基因編輯和治療技術(shù)的進(jìn)步。

總之，這項(xiàng)研究通過單堿基平鋪篩查揭示了PspCas13b在RNA沉默中的設(shè)計(jì)原理，為未來RNA治療工具的開發(fā)提供了寶貴的指導(dǎo)和資源。

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