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ADAR是一類催化RNA雙鏈中腺苷（A）到次黃嘌呤（I）轉(zhuǎn)換的酶類。由于次黃嘌呤在翻譯過程中被視為鳥嘌呤（G），ADAR酶可以用于校正轉(zhuǎn)錄組中導(dǎo)致疾病的G-to-A突變。引導(dǎo)RNA（gRNA）能夠引導(dǎo)ADAR反應(yīng)至特定位點(diǎn)，但需要對ADAR引導(dǎo)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾，以促進(jìn)遞送、增加代謝穩(wěn)定性并提高編輯反應(yīng)的效率和選擇性。

研究團(tuán)隊(duì)合成了包含新型核糖修飾核苷類似物（4'-C-甲基腺苷）的RNA，系統(tǒng)性地分析了不同核糖修飾（如4'-C-甲基化和鎖核酸（LNA）替換）在引導(dǎo)鏈特定位置對ADAR反應(yīng)的影響。通過高分辨率的ADAR-RNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)解釋了這些修飾對ADAR去氨反應(yīng)機(jī)制的影響。

圖源：Nucleic Acids Research（2024），https://doi.org/10.1093/nar/gkae461

研究結(jié)果表明，ADAR反應(yīng)對引導(dǎo)鏈中的核糖修飾高度敏感。在引導(dǎo)鏈的不同位置進(jìn)行LNA或4'-C-甲基化修飾會強(qiáng)烈抑制ADAR反應(yīng)。具體來說，引導(dǎo)鏈中第-1和-2位的LNA修飾會阻礙ADAR反應(yīng)，而4'-C-甲基化修飾僅在第-2位會產(chǎn)生抑制作用。

這些發(fā)現(xiàn)通過高分辨率的ADAR-RNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)得到了合理化解釋，提供了關(guān)于ADAR去氨反應(yīng)機(jī)制的新見解，并有助于設(shè)計高選擇性的ADAR引導(dǎo)鏈，用于化學(xué)修飾RNA的治療性編輯。

這項(xiàng)研究為開發(fā)新一代RNA編輯工具提供了重要的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過對ADAR引導(dǎo)鏈進(jìn)行位點(diǎn)特異性化學(xué)修飾，可以顯著提高編輯的效率和選擇性，從而降低免疫原性和隨機(jī)突變風(fēng)險。這不僅為疾病相關(guān)突變的校正提供了新方法，還為基因治療和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展開辟了新路徑。

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