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印記的Dlk1-Dio3域包含發(fā)育基因Dlk1和Rtl1，這些基因在不同細(xì)胞類型中的母體染色體上是沉默的。在這條母體染色體上，該域的印記控制區(qū)激活一個(gè)多順?lè)醋?，產(chǎn)生長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）Meg3以及許多miRNA（Mirg）和C/D盒snoRNA（Rian）。雖然Meg3 lncRNA是核定位且與母體染色體相關(guān)聯(lián)，但其是否在順式控制基因抑制尚不明確。

為了探究Meg3的功能，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了攜帶異位多聚（A）信號(hào)的鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs），從而減少多順?lè)醋又械?/span>RNA水平，并生成了Rian?/? mESCs。通過(guò)對(duì)這些干細(xì)胞的分化研究，研究者們觀察了Meg3 lncRNA在母體染色體上對(duì)Dlk1基因抑制的作用。此外，利用CRISPR介導(dǎo)的去甲基化技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在父體Meg3啟動(dòng)子上實(shí)現(xiàn)了雙等位基因Meg3表達(dá)，從而進(jìn)一步探討其對(duì)基因表達(dá)的影響。

圖源：Nucleic Acids Research（2024）,https://doi.org/10.1093/nar/gkae247

研究發(fā)現(xiàn)，Meg3 lncRNA（但非Rian）在母體染色體上抑制Dlk1表達(dá)是必需的。通過(guò)CRISPR介導(dǎo)的去甲基化獲得雙等位基因Meg3表達(dá)，導(dǎo)致了雙等位基因Dlk1的抑制以及Rtl1表達(dá)的喪失。lncRNA表達(dá)還與Meg3 5′端的DNA去甲基化和CTCF結(jié)合相關(guān)聯(lián)。利用捕獲高通量染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)（Capture Hi-C），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種機(jī)制在母體染色體上形成了一個(gè)拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（TAD）結(jié)構(gòu)，將Meg3與Dlk1靠近。這種TAD結(jié)構(gòu)和Meg3對(duì)基因抑制的需求可能解釋了在人類DLK1-DIO3位點(diǎn)上異常MEG3表達(dá)與印記障礙相關(guān)聯(lián)的原因。

這項(xiàng)研究為理解lncRNA在基因表達(dá)調(diào)控中的作用提供了新的視角，特別是在印記基因的表達(dá)調(diào)控方面。Meg3 lncRNA通過(guò)形成特定的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)介導(dǎo)基因的沉默，揭示了其在細(xì)胞分化和發(fā)育中的重要功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)基因印記機(jī)制的理解，也為未來(lái)的基因治療和疾病研究提供了潛在的靶點(diǎn)。

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