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超毒力性克雷伯氏肺炎菌（HvKP）是一種新興的細(xì)菌病原體，能夠在免疫功能正常的人群中引發(fā)侵襲性感染。HvKP的高毒力與過度產(chǎn)生的高粘液性莢膜密切相關(guān)，但這種高粘液性（HMV）的調(diào)控機(jī)制，特別是由小非編碼RNA（sRNAs）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，尚不清楚。小RNA在細(xì)菌的基因表達(dá)調(diào)控中扮演重要角色，尤其是在感染過程中，它們可以通過與目標(biāo)mRNA結(jié)合，影響蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)菌的毒力和存活能力。因此，理解HvKP中的小RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對于揭示其高毒力機(jī)制具有重要意義。

本研究使用了iRIL-seq，這是一種新開發(fā)的RNA相互作用組學(xué)（RNA interactome profiling）方法，用來探討HvKP中與Hfq蛋白相關(guān)的小RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。Hfq是一個廣泛存在于細(xì)菌中的RNA結(jié)合蛋白，通常與小RNA結(jié)合并調(diào)控基因表達(dá)。通過iRIL-seq，研究人員能夠繪制出HvKP內(nèi)部的RNA-RNA相互作用組，并識別與HMV相關(guān)的小RNA及其目標(biāo)mRNA。隨后，他們對發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵小RNA及其調(diào)控基因進(jìn)行了功能驗(yàn)證，包括體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)，以確定其對細(xì)菌毒力和HMV的影響。

1. RNA-RNA相互作用組的構(gòu)建：研究揭示了HvKP中大量的小RNA與HMV相關(guān)mRNA的相互作用網(wǎng)絡(luò)，確定了多個調(diào)節(jié)HMV的小RNA，這些小RNA能夠抑制或促進(jìn)HMV。

2. ArcZ小RNA的發(fā)現(xiàn)：其中，ArcZ被確定為最強(qiáng)的HMV抑制因子之一。ArcZ由代謝調(diào)節(jié)蛋白CRP激活，能夠靶向調(diào)控多個HMV相關(guān)基因，包括mlaA和fbp。

3. MlaA的功能及其在HMV中的作用：研究發(fā)現(xiàn)MlaA蛋白在磷脂運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用，對莢膜保持和HMV至關(guān)重要。MlaA失活可導(dǎo)致HvKP毒力在小鼠體內(nèi)的完全喪失。

4. ArcZ的治療潛力：過表達(dá)ArcZ可顯著減少小鼠體內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷，并降低多株超毒力性和碳青霉烯耐藥性臨床分離株的HMV。這表明ArcZ可能是一種具有治療潛力的RNA抑制劑，可用于治療細(xì)菌性肺炎。

本研究揭示了一個新的CRP-ArcZ-MlaA調(diào)控回路，這一發(fā)現(xiàn)為理解超毒力性克雷伯氏肺炎菌的轉(zhuǎn)錄后毒力調(diào)控機(jī)制提供了重要線索。同時，這一研究也指出了ArcZ作為潛在治療靶點(diǎn)的可能性，尤其是在抗生素耐藥性日益嚴(yán)重的背景下，針對RNA調(diào)控途徑的治療策略可能為開發(fā)新型抗菌療法提供新的方向。

未來的研究可以進(jìn)一步探討：

1. 其他小RNA的功能：雖然本文重點(diǎn)研究了ArcZ，但HvKP中還有許多與HMV相關(guān)的小RNA，它們的具體作用和調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2. 臨床應(yīng)用：將ArcZ或其類似物應(yīng)用于臨床治療的可行性，特別是在多藥耐藥菌株的背景下，可能會帶來突破性的進(jìn)展。

3. RNA干擾療法的發(fā)展：隨著對RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解不斷深入，未來可能開發(fā)出更為精準(zhǔn)和有效的RNA干擾療法，用于治療由超毒力性病原體引發(fā)的感染。

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