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近年來，DNA堿基編輯技術(shù)在基因編輯領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。這些技術(shù)主要依賴于工程化的脫氨酶，通過改變特定的堿基來修復(fù)或修改DNA序列。然而，現(xiàn)有的技術(shù)在直接編輯胸腺嘧啶（T）和鳥嘌呤（G）方面存在局限性，主要集中于腺嘌呤（A）和胞嘧啶（C）的編輯。這限制了其在治療某些遺傳疾病方面的應(yīng)用潛力。

為了突破這些限制，研究團(tuán)隊采用了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上的理性設(shè)計，并探索了同源蛋白和突變篩選的方法。他們專注于一種來自放射菌屬（*Deinococcus radiodurans*）的尿嘧啶-DNA糖基化酶（UNG），通過工程化該酶，實現(xiàn)了對胸腺嘧啶的有效編輯。研究團(tuán)隊將突變的DrUNG與Cas9蛋白的核酸酶（nickase）部分融合，從而開發(fā)出一種新的胸腺嘧啶堿基編輯器（TBE）。這種新型編輯器能夠有效地在內(nèi)源性位點進(jìn)行胸腺嘧啶的編輯，并實現(xiàn)高達(dá)55%的編輯效率，同時對細(xì)胞的毒性較低。

圖源：Nature Communications（2024），DOI:10.1038/s41467-024-50012-w

研究結(jié)果表明，通過工程化的DrUNG蛋白，可以高效地進(jìn)行胸腺嘧啶的堿基編輯。這種編輯器在特異性和效率方面表現(xiàn)出色，且對細(xì)胞的毒性最小。更為重要的是，這一技術(shù)顯著恢復(fù)了Hurler綜合癥患者來源細(xì)胞中IDUA酶的活性，表明其在治療相關(guān)疾病方面具有潛在的應(yīng)用前景。

這一研究標(biāo)志著DNA堿基編輯技術(shù)的重要進(jìn)展，擴(kuò)展了現(xiàn)有技術(shù)的應(yīng)用范圍，特別是在直接編輯胸腺嘧啶和相關(guān)疾病治療方面。開發(fā)出的胸腺嘧啶堿基編輯器（TBE）不僅提供了一種高效、特異且低毒的編輯方法，還為基因編輯在臨床治療中的應(yīng)用帶來了新的可能性。未來，這項技術(shù)有望進(jìn)一步推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，特別是在治療遺傳疾病領(lǐng)域。

通過這一突破，科學(xué)家們不僅拓寬了DNA編輯的能力，還為臨床應(yīng)用鋪平了道路，為那些因特定基因突變而遭受疾病困擾的患者帶來了希望。

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